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生命起源假说:RNA-多肽世界的前生物图景

生命起源的 RNA 世界假说认为,生命从越来越复杂的自我复制的RNA分子演化而来。可是在现代世界,RNA的功能主要消减为信息存储,蛋白质则成为生命的催化剂。那么最初究竟是先有蛋白质,还是先有RNA呢?这是生命演化中最神秘的“鸡生蛋还是蛋生鸡”难题之一。2022年5月发表于 Nature 的一项最新研究认为,生命起源于一个“RNA-多肽世界”,其中RNA和多肽共同演化出更高的复杂性,之后分离创造出核酸-蛋白质的二元世界,这是地球上所有生命产生的标志。

图1. 活细胞的多核糖体结构展示了蛋白质合成活动,正如这张显微图所示。核糖体(蓝色)沿着一条信使RNA(品红)链移动,读取其编码内容并组装多肽链(绿色)。

在生命起源领域中,过去几十年人们一直认为,生命最深、最古老的根基是由RNA分子奠定的,并且RNA演化的越来越复杂,这一观点战胜了其他竞争理论,如生命起源于多肽或DNA。

但近年来,这个领域转向了多主角的理论。其中有一个想法日益流行,即RNA和多肽共同演化出复杂性,它们的混合激发了我们所知的生命。

2022年5月,一项发表在《自然》杂志上的新研究,为说明早期的RNA分子如何直接生成多肽,就好比树上生出蘑菇,提出了一个合理可行的途径,这就是所谓的“RNA-多肽世界”(RNA-peptide world)假说。这些多肽可能反作用于RNA分子使其稳定,让RNA分子有空间复杂化。生命的两个关键角色就这样共同演化为一个混合的“嵌合”分子,这可能是蛋白质生产的最开始,并且是向原初版本的核糖体迈进的一步。

“事实证明,RNA分子和多肽实际上确实可以互相帮助。”法国斯特拉斯堡超分子科学与工程研究所(Institute of super molecular Science and Engineering)的Claudia Bonfio 说。她为这篇论文撰写了一篇评论。研究表明,生成RNA分子和多肽的原料可能在生命开始时就已经存在了,所以这篇论文的观点是:“为什么我们只关注RNA?” Bonfio 如此说道。

这项工作为探索生命起源开辟了新的方向,加州大学圣地亚哥分校的化学和生物化学教授 Yitzhak Tor说。他没有参与这项研究,但与作者长期合作。“现在你需要考虑两种不同生物分子之间的相互作用。”

这些发现也解释了困扰研究人员多年的鸡生蛋蛋生鸡难题:既然核糖体(现代细胞中大量生产蛋白质的细胞器)部分是由蛋白质组成的,那么在核糖体演化之前,蛋白质是如何形成的?

当细胞需要制造蛋白质时,它们的基因会纺出长长的信使RNA(mRNA),精确编码制造蛋白质的配方。核糖体阅读这些配方,并在转移RNA(tRNA)分子的帮助下组装相应的氨基酸。核糖体将一个生长的肽链转移到每个tRNA带来的新氨基酸上。这些链变得越来越长,最终折叠成功能化的蛋白质。

然而,35亿年前的蛋白质不太可能以类似的方式形成。tRNA分子上的肽键非常弱,如果没有核糖体提供庇护,水分子会在多肽形成前破坏这些键,这使得上述蛋白质生成过程在原始世界恶劣的水环境中不可行。

这篇论文的项目负责人、慕尼黑大学有机化学系主任Thomas Carell说:但大多数人都专注于以更简单的形式重新创造熟悉的蛋白质翻译过程。如果古老的翻译过程看起来与现代的形式大不相同呢?

Carell和他的团队开始深入研究这个想法,寻找可能存在于原始条件下更强的键。就这样,他们将注意力放在了常被忽视的非典型核苷酸分子(noncanonical nucleotides)上。RNA的遗传密码通常由四种碱基(腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶)组成,但带有其他碱基的核苷酸也存在于许多RNA分子中,它们有其它的作用,包括帮助核糖体产生蛋白质。这些非典型核苷酸可以与氨基酸结合,其化学键比氨基酸与tRNA分子结合的化学键要强得多。

图2. 建造多肽链的新方式。如今所有的生命使用核糖体来生产多肽(左图),但远古时代,单独的RNA或许可以以一种新方式生产多肽(右图)。

在2018年的一项研究中,Carell和团队报告说,在生命诞生之前,典型核苷酸和非典型核苷酸可能是同时演化。其中一些在tRNA和核糖体RNA中的核苷酸存在于所有生物最后普遍的共同祖先(LUCA)中。

Carell说:“在这个系统最古老的部分,古老的RNA世界的遗迹彼此相邻。所以我们说,好吧,这些是我们的化石——让我们看看这些化石能告诉我们什么。”

他们开发了一种不同的多肽生长模型,设想两条由非典型核苷酸所覆盖的RNA链,其中一条通过更强的键将氨基酸装入其中。在获取跳到第二条链上的氨基酸后,他们可以在第一个链上重新装载另一个氨基酸。通过对系统进行循环加热和冷却,可以在两条链上的氨基酸之间反复断裂和形成键,将氨基酸从一条链翻转到另一条链上,使链延长。

实际上,如果构建多肽就像用积木组装塔的话,新的过程就是在不断增高的塔顶添加积木来增加氨基酸,而核糖体蛋白质的合成则像是通过移动塔到底部的新块上来增高这个塔。

验证他们的理论需要一系列被 Carell 称为“乏味”和“残酷的杰作”的实验——但最终,他们证明了这一过程确实可以产生长达13个氨基酸的多肽。

这一过程与细胞中的蛋白质转译相差甚远。最重要的缺失特征是:核糖体翻译mRNA中编码特定蛋白质的指令。在新系统中,“我们培养了相对随机的多肽。”Carell说。

“从化学的角度来说,这是一个非常美丽的例子,”没有参与这项研究的亚利桑那州立大学副教授 Sara Walker 说。但是同时,她和格拉斯哥大学化学系主席 Lee Cronin 也都认为,这个系统可能过于人为设计,或者太不现实,无法模拟生命开始时可能发生的情况。

然而,对其他人来说,这篇工作对原始世界的模拟并不重要,重要的是它为进一步研究打开了大门。俄亥俄州全国儿童医院基因治疗中心(Nationwide Children’s Hospital’s Center for Gene Therapy)的研究助理教授Nizar Saad说,因为这些发现表明,多肽和RNA可以一起演化。很明显,这可以通过实验和化学方法实现。RNA-多肽世界“是科学界现在的研究方向”。

“我不想取代RNA世界理论,”Carell说。“但我认为我们需要扩展它,让它更可信。”他认为RNA和多肽不是单独演化各自的复杂性,而是作为一个单一分子一起演化,相互补充功能。

Carell说,RNA和多肽共同演化的嵌合体将为生命演化提供最好的设想。他和他的团队发现,不仅RNA分子有助于多肽的生长,而且多肽给RNA分子带来了稳定性。

随着嵌合体的结构变得更长、更复杂,多肽部分可能已经足够稳定RNA,使其开始自我复制和演化。与此同时,RNA也可能已经让多肽部分获得了足够复杂的结构,从而开始催化反应。最终,这些部分可能会分裂,并开始以更接近核糖体的方式相互作用。

Carell和他的团队接下来希望了解,是否能让非典型RNA分子从编码信息中生成特定的多肽。然后,他们希望看到这种多肽是否能发挥催化功能,从而帮助RNA复制。

无论未来的成功或失败,我们总是很难确切地知道数十亿年前发生了什么。Carell 说:“我们无法回到过去,所以无论你在这个领域构建什么,总有人会指点:’我认为事情是完全不一样’。如果有人提出了一个更好的模型,我们将非常欢迎。这就是科学发展应有的样子。”

生命是有心(意识)的,但当你一层层剥开生命的组织,却只有心脏而没有一颗“心灵”;打开大脑皮层看到一个个神经元,却看不到“意识”。然而,生命与意识都具有“自我生成“的能力,生命自发从非生命中生成,意识自发从生命中生成。更惊人的是,生命与意识的自我生成结构似乎很相似。如果这个假设成立,那么最可能的备选结构会是什么呢?

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